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医学研究

刺五加注射液

日期:2010年12月28日 09:14

摘要:

摘要

  拼音名:Ciwujia Zhusheye
  英文名:Ciwujia Injection
  书页号:Z18-162 标准编号:WS3-B-3425-98

 

  本品为刺五加经提取加工制成的灭菌水溶液。

           说明

  【性状】 本品为橙黄色或棕黄色的澄明液体。

  【鉴别】 (1) 取本品1ml,加5%亚硝酸钠溶液及10%硝酸铝溶液各数滴,稍放置,

  加氢氧化钠试液数滴,应显红棕色。

  (2) 取本品4ml,蒸干,加甲醇1ml使溶解,作为供试品溶液。另取刺五加对照药材1g,加甲醇10ml,回流提取1小时,滤过,滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-甲醇(19:1)为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与

  对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。

  【规格】 每瓶装100ml(含总黄酮300mg,氯化钠0.9g)

  【贮藏】密封,遮光,置阴凉处。 (宝宝亲育儿指南网)

  【包装】100ml/瓶

  【有效期】3年(详见外包装)

  【批准文号】 国药准字23023215

  【检查】 pH值 应为4.5~6.0(附录Ⅶ G)。

  重金属 取本品2.5ml,照重金属检查法(附录Ⅸ E)检查,含重金属不得超过百

  万分之十。

  树脂 取本品1ml,加盐酸1滴,30分钟后应无树脂状物析出。

  蛋白质 取本品1ml,加新配制的30%磺基水杨酸溶液1ml,混匀,放置5分钟,不得

  出现混浊。

  鞣质 取本品1ml,加稀醋酸1滴,再加明胶氯化钠试液(含明胶1%、氯化钠10%的

  水溶液,临用新配)4~5滴,不得出现混浊和沉淀。

  热原 照热原检查法(附录ⅩⅢ A),剂量按家兔体重每1kg缓缓注射本品7ml,

  应符合规定。

  异常毒性试验 照异常毒性检查法(二疗附录Ⅺ C)检查,应符合规定。

  溶血与凝聚试验 2%红细胞混悬液的制备 取家兔心脏血,置有玻璃珠的容器内

  振摇数分钟,或用玻璃棒搅动血液,除去纤维蛋白原,使成脱纤血液,加约10倍量的生

  理盐水,摇匀,离心,除去上清液,沉淀的红细胞再用重量盐水如法洗涤2~3次,至上

  清液不显红色为止。将所得红细胞按其体积用生理盐水稀释成2%混悬液(当日使用,用

  时摇匀)。

  试验方法 取试管三支,分别加入供试品0.0,0.3,0.3ml,然后分别加入生理盐水

  2.5,2.2,2.2ml和上述红细胞混悬液2.5ml,摇匀,迅速置恒温箱内,保持36.5±0.5℃温

  度,开始每隔15分钟观察一次,1小时后,每隔1小时观察一次,一般观察4小时,不得有

  溶血和凝血现象。若有红细胞凝聚现象,可按下法进一步判断:取其中加有供试品的一

  支试管振摇,凝聚物应能均匀分散。或将聚集物放在载玻片上,在盖玻片边缘滴加2滴生

  理盐水,在显微镜下观察,凝聚红细胞应能被冲散。

  其他 应符合注射剂项下有关的各项规定(附录Ⅰ U)。

  【含量测定】 对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品

  20mg,置100ml量瓶中,加60%乙醇适量,置80℃水浴中加热,使溶解,放冷,用60%乙

  醇稀释至刻度,摇匀,精密量取25ml,置50ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即得(

  每1ml含无水芦丁0.1mg)。

  标准曲线的制备 精密量取对照品溶液1.0,2.0,3.0,4.0,5.0ml,分别置10ml量

  瓶中,加5%亚硝酸钠溶液0.3ml,摇匀,放置6分钟,再加10%硝酸铝溶液0.3ml,摇匀,

  放置76分钟,再加氢氧化钠溶液(1mol/L)4ml,用30%乙醇稀释至刻度,放置10分钟,照

  分光光度法(附录V A),在510nm波长处测定吸收度,同时作空白,以吸收度为纵坐

  标,以浓度为横坐标,绘制标准曲线。

  测定法 取本品,用30%乙醇制成每1ml约含总黄酮0.3mg的溶液,作为供试品溶液,

  精密量取1ml,置10ml量瓶中,照标准曲线制备项下的方法,自“加5%亚硝酸钠溶液0.3

  ml”起,依法测定吸收度,计算,即得。

  本品含总黄酮按无水芦丁(C27H30O16)计算,应为标示量的90.0~110.0%。

  【功能与主治】 平补肝肾,益精壮骨。用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作,

  脑动脉硬化,脑血栓形成,脑栓塞等。亦用于冠心病,心绞痛合并神经衰弱和更年期综

  合症等。

  【用法与用量】 静脉滴注,一次300~500mg,一日1~2次,20ml规格的注射液可

  按每次公斤体重7mg,加入生理盐水或5~10%葡萄糖注射液中。

  【规格】 每支 (1) 20ml(含总黄酮100mg) (2) 100ml(含总黄酮300mg)

  (3) 250ml(含总黄酮500mg)。

  【贮藏】 密封,遮光,置阴凉处。

       不良反应

  刺五加注射液是临床广泛应用的中药制剂,用于治疗短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血栓形成、脑栓塞等,亦用于冠心病、心绞痛合并神经衰弱或更年期综合征等,收到较好效果,在临床上的应用日益广泛,仅我院在1998~1999年一年间就有170余例使用了5000余支。据临床反映,部分患者输液过程中有胸闷等轻度不适,其中1例有哮喘史的患者诱发哮喘。为进一步调查了解刺五加注射液的不良反应,以提请临床医生注意,作者特检索了1990年1月~1999年5月的《中国药学文摘》,结合本院所遇病例,将近年来所报道的刺五加注射液的不良反应综述如下。

  1.过敏性反应

  1.1 过敏性休克 王义德等[1]报道1例,男,43岁。因神经衰弱1年入院,给0.9%氯化钠注射液500ml加刺五加注射液40ml静脉滴注,滴至15分钟时,患者出现皮肤潮红、瘙痒、胸闷、心悸,继之呼吸困难、四肢湿冷、面色苍白。测血压8/6kPa,立即停止输液,给予肾上腺素0.5mg、地塞米松5mg肌内注射,10%葡萄糖酸钙10ml加入25%葡萄糖注射液20ml静脉注射,70分钟后逐渐好转,血压回升至12/8kPa,呼吸、脉搏正常。司富彬等[2]报道3例静脉滴注刺五加后引起过敏性休克,其共同点为眼睑与口周红肿、周身风团样丘疹、胸闷、呼吸困难、血压下降等过敏性休克的表现,而且均无发热,故排除输液反应,可认为是刺五加注射液引起的变态反应。此外,康建华等[3]、张悦柯[4]、杨俊珍等[5]与白凤英[6]分别报道了刺五加注射液在临床使用时发生过敏性休克的病例,共计4例。

  1.2 支气管哮喘 一例62岁女性患者,因冠心病心绞痛住我院老年病房。既往有哮喘史。医嘱予5%葡萄糖液250ml加刺五加注射液40ml静脉滴注。首次用药后5分钟,即出现心悸,吸气性呼吸困难,大汗,发绀,听诊双肺布满哮鸣音,心率102/min,呼吸30/min,血压正常。当即中止输液,并吸氧,10分钟后症状自行缓解。追述病史,患者既往曾口服刺五加片剂,无不良反应。分析此例静脉应用刺五加注射液诱发哮喘的原因,与患者的过敏体质及哮喘史有关。

  1.3 重症大疱型多形性红斑样药疹 裘雨林等[7]报道1例,男,67岁。因慢性肾炎在县医院给予刺五加注射液40ml加入10%葡萄糖液500ml静脉滴注,每日1次;口服泼尼松片5mg,每日3次。至第9天时患者突感全身皮肤瘙痒,继而出现泛发性皮疹及寒战、高热、咽痛,转入市医院。既往无药物过敏史。查体:体温39.8℃,脉搏100/min,呼吸23/min,血压19/10kPa。口腔黏膜糜烂,球结膜充血水肿,有多量脓性分泌物,全身皮肤满布紫癜及红斑性皮疹,上有水疱及大疱。实验室检查:白细胞11.8×109/L,中性粒细胞0.81,淋巴细胞0.08,嗜酸粒细胞0.11。临床诊断:大疱型多形性红斑样药疹。入院后立即停用刺五加注射液,加用抗生素、地塞米松、大剂量维生素C、西替利嗪等治疗,10余天后皮疹消退,双足背皮肤出现片状脱屑。

  1.4 荨麻疹 由飞等[8]报道1例,男,50岁。既往无药物过敏史。因患冠心病、脑供血不足,给予刺五加注射液40ml溶于0.9%氯化钠注射液200ml中静脉滴注。进液数滴后感觉注射部位有刺激、发痒感,即将滴速减慢。约10分钟左右,患者突然出现面热、口干、嗓音嘶哑、说话困难、眼涩、红肿,心悸、出汗、全身瘙痒,并显现大面积荨麻疹。血压20/14~14/10kPa,脉搏128/min,呼吸20/min。心电图示:窦性心律,偶发窦性心动过速。即刻停止输液,肌内注射异丙嗪25mg、地塞米松5mg,静脉滴注10%葡萄糖酸钙20ml、地塞米松5mg、维生素C 2.0g等。2小时后,血压恢复正常,皮疹逐渐消退,仍有窦性心动过速。给予1个疗程复方丹参注射液后,窦性心动过速纠正。龚家斌[9]亦报道3例应用刺五加注射液后出现荨麻疹。

  1.5 皮肤瘙痒 朱文光等[10]报道2例应用刺五加注射液后出现皮肤瘙痒症状,头部胀痛,球结膜充血。立即停输刺五加注射液,给予地塞米松10mg加入10%葡萄糖注射液250ml静脉滴注,约2~3小时后症状均消失。1例次日再次给予刺五加注射液60ml静脉滴注,减慢滴速。约输入液体20ml后,患者又出现上述症状及体征,经对症处理后症状完全缓解。

  2 其他不良反应

  2.1 育龄妇女泌乳 武桂梅[11]报道2例。例1为36岁患者,因间断发作头部钝痛两月入院。给予刺五加注射液60ml加入10%葡萄糖液250ml,每日1次静脉滴注。用药1周后患者睡眠改善,头痛明显减轻。用至第11天出现双侧乳房胀满,自认为月经将至,未予注意。次日见有淡黄色乳汁分泌,后转为乳白色,量多,不挤自溢。坚持用药1个疗程(15天),停药1周后泌乳现象消失,头痛缓解,出院。例2为40岁患者,因阵发性胸闷半年入院。给予刺五加注射液40ml加入10%葡萄糖液250ml中每日1次静脉滴注。于用药第8天出现泌乳,量少,挤之可出。仍持续用上述药物至治疗结束,未经调治,5天后泌乳自行消失。

  2.2 过敏性休克伴视盲 上述王义德等[1]报道的1例过敏性休克患者在症状缓解后,自述视物不清,测两眼视力眼前两米指数,检查眼外肌正常,两眼瞳孔等大等圆,对光反射正常,两眼视网膜呈弥漫性水肿,黄斑区反射不清。给予视网膜营养剂、细胞活性剂等治疗。15天后,两眼视力恢复正常出院。

  2.3 呼吸心跳骤停 宇傲霜[12]报道1例,男,60岁。以反复咳嗽、咳痰、气喘5年,伴胸闷、气短,加重近两月而住院。给予5%葡萄糖250ml加刺五加注射液40ml,静脉滴注至2分钟时,突然出现呼吸困难,颜面及口唇发绀,立即停止输液,给予高流量氧吸入。继之患者出现呼吸心跳骤停,立即进行胸外心脏按压,并给面罩吸氧,2分钟后,患者呼吸心跳恢复,心率60/min,呼吸14/min。龙家衡[13]亦报道1例应用刺五加注射液后出现呼吸心跳骤停。

  3 讨论

  刺五加注射液是由五加科植物刺五加茎叶中提取的纯中药制剂,含有异嗪皮定、β-谷甾醇丁香甙、葡萄糖甙、金丝桃甙、齐墩果酸甙原等多种皂甙和黄酮化合物等活性成分。本品可扩张血管,增加冠状动脉血流量,减少心肌耗氧量,改善血液循环,并有良好的镇静、改善睡眠、增加食欲等作用。

  本品在使用说明书中未注明任何毒副作用及过敏反应。考虑部分患者为特异性过敏体质,有可能以前口服过刺五加类药物,其机体内产生了特异性抗体,当本次静脉滴注刺五加时,作为致敏原激活了细胞内的酶,释放出组织胺、慢反应物质等活性物质,引起了强烈的和速发性变态反应所致,即类同于青霉素所致的过敏性休克。另一方面,目前中药制剂提取工艺也有待进一步提高,分子链过大,纯度不高,可能也是导致过敏性休克的一个原因。本文所报道及检索的资料显示,刺五加注射液的不良反应以过敏反应为主,尤其在既往有过敏史的患者更易发生,故对过敏体质患者,应审慎应用刺五加注射液,以免不测。

  至于静脉滴注刺五加注射液致育龄妇女泌乳这一现象的产生,是否与刺五加注射液化学成分中某些物质作用于内分泌腺有关,尚需药理研究进一步证实。

  近年随着中药功能的开发和加工工艺的改进,中成药越来越多地进入临床。尽管中药及中成药相对安全,副作用较小,但随着其应用的普及和新剂型的开发,其不良反应也必将增多。本文通过对刺五加注射液不良反应的综合报道,提请临床医生亦不能忽视对中成药不良反应的观察。

 

       对豚鼠作用的实验研究

  中药刺五加注射液(ASS)对庆大霉素(GM)耳毒性作用的影响及其机制.方法:豚鼠随机分成对照组、GM组、ASS+GM组和ASS组.采用听性脑干反应(ABR)、透射电镜技术(TEM)、Western blot方法观察用药前后豚鼠的ABR阈值、形态学变化及caspase-3的表达情况.结果:用药后GM组ABR阈值明显升高;ASS组ABR阈值与对照组相比无显著性差异,与GM组和ASS+GM组相比明显降低.透射电子显微镜观察用药后GM组毛细胞损伤严重,出现了凋亡的形态学特征,而ASS+GM组损伤较轻.Western blot结果表明用药后GM组豚鼠caspase-3表达明显增加;ASS+GM组caspase-3的表达稍有升高.结论:刺五加注射液对庆大霉素耳毒性具有拮抗作用,其机制可能是通过抑制caspase-3的表达来实现的.

      关于完达山刺五加

  综合新华社10月10日电 记者从黑龙江完达山药业股份有限公司获悉,在云南部分患者使用标有黑龙江完达山制药厂(黑龙江完达山药业股份有限公司)生产的刺五加注射液出现严重不良反应事件发生后,企业已召回全部未使用的疑似问题产品3600瓶,包括已销售未使用的产品,不足疑似问题产品总量的10%,其余产品已被使用。

  据黑龙江完达山药业股份有限公司副书记冯殿国介绍,国家公布的两批刺五加注射液的批号为200712151、200712272,产品规格为每瓶100毫升,两批产品总量为近48000瓶。在接到国家和省药品不良反应通知后,企业已在全国召回两批次疑似问题产品3600瓶,共计36万毫升,包括已销售未使用的产品,不足疑似问题产品总量的10%,其余产品已被使用。

  另据云南“红河刺五加注射液事件”专家组组长、昆明医学院第二附属医院医务部主任孙跃民在9日晚的新闻通报会上透露,经初步调查,刺五加注射液事件可能是药品质量不合格所致。

  孙跃民说,刺五加注射液是单独制剂,不需要配置其他药品。经调查,事发时,红河州第四人民医院也没有把该药品与其他药品混用。6例患者(其中有3例死亡)同在一家医院的不同科室注射了刚更换批号的药品,随后发生不良反应,且他们的神经、循环、消化、泌尿、全身肌肉等系统都受到了一定损伤。

  “我们在州第四人民医院检查黑龙江省完达山制药厂生产的这两个批号的刺五加注射液时,发现这批药从颜色上看深浅不一,有的看上去有些混浊,有的有橡皮鼓包,初步断定其属于不合格产品。”孙跃民说,“具体是什么原因造成的,还需确切的检验结果出来后才能最终断定。”

 

 

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